Диферелин

Синтетический декапептид, аналог природного ГнРГ.
После короткого начального периода стимуляции гонадотропной функции гипофиза трипторелин оказывает ингибирующее действие на секрецию гонадотропинов с последующим подавлением функции яичек и яичников.
В начальном периоде применения Диферелин временно повышает концентрацию ЛГ и ФСГ в крови, соответственно повышается концентрация тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин.
Длительное лечение снижает концентрацию ЛГ и ФСГ, что приводит к уменьшению показателей тестостерона (до уровней, соответствующих состоянию после тестикулэктомии) и уменьшению показателей эстрадиола (до уровней, соответствующих состоянию постовариоэктомии) - примерно к 20 дню после первой инъекции и далее остается неизменным на протяжении всего периода введения препарата.
Длительное лечение трипторелином подавляет секрецию эстрадиола у женщин и, таким образом, препятствует развитию эндометриоидных эктопий.

Фармакокинетика
Всасывание и распределение
При в/м введении Диферелина в дозе 11.25 мг Cmax трипторелина в плазме крови (у мужчин и женщин) определяется примерно через 3 ч после инъекции.
После фазы снижения концентрации, продолжающейся в течение первого месяца, до 90 дня концентрация циркулирующего трипторелина остается постоянной (примерно от 0.04 до 0.05 нг/мл при лечении эндометриоза и около 0.1 нг/мл при лечении рака простаты).

В зависимости от дозировки препарата выделяют и показания:
- Диферелин минимальной дозировки (0,1 мг) используют для стимуляции оплодотворения в программах ЭКО при женском бесплодии;
- Диферелин больших дозировок показан для антиандрогенной терапии при раке простаты, генитальном и экстрагенитальном эндометриозе, эстрогензависимом раке молочной железы, миоме матки, для воспроизведения овуляции при ЭКО, эндометриоидных кистах;
- для Диферелина максимальной дозировки есть особое показание – аденокарцинома простаты с метастазами.

При раке простаты, раке молочной железы – 1 ампула (3,75мг) каждые 28 дней. Лечение длительное.
При диагнозе «преждевременное половое созревание» - по 50 мкг/кг каждые 28 дней.
При эндометриозе, фибромиоме – по 3,75 мг каждые 28 дней.
Причем инъекция должна проводиться в период начала менструального цикла (в первые 5 дней). Лечение при эндометриозе длится до полугода, для пациенток с миомой – до 3 месяцев (перед оперативным вмешательством).
При бесплодии - 1 ампула (3,75мг) каждые 28 дней.
Ставят при таком диагнозе инъекцию на 2-й день цикла.
В программе ЭКО – со 2 дня цикла по 1 инъекции Диферелина 0,1 мг подкожно до дня, предшествующего запланированной индукции овуляции.

При аденокарциноме простаты с метастазами проводят каждые три месяца одну инъекцию Диферелина 11,25 мг.
Такая же схема применения Диферелина 11,25 подходит и при раке молочной железы, эндометриозе.
Необходима предельная осторожность в приготовлении раствора и соблюдении правил постановки инъекции. При неудачной инъекции необходимо обращение к специалисту за консультацией, так как излишний остаток препарата в шприце недопустим и должен регистрироваться.
Суспензию готовят непосредственно перед инъекцией, вводят внутримышечно.

Правила приготовления суспензии
Растворение лиофилизата в прилагаемом растворителе должно проводиться непосредственно перед введением. Перемешивать содержимое флакона следует с осторожностью до получения однородной суспензии.
О случаях осуществления неполной инъекции, приводящих к потере большего количества суспензии, чем обычно остается в шприце для инъекции, необходимо сообщить лечащему врачу.
Введение должно осуществляться в строгом соответствии с инструкцией.
Пациент должен находиться в положении лежа. Продезинфицируйте кожу ягодицы.
1. Разломайте шейку ампулы (точка на лицевой стороне сверху).
2. Наберите растворитель в шприц с иглой.
3. Снимите зеленую защитную пластиковую крышку с верхней части флакона.
4. Перенесите растворитель во флакон с лиофилизатом.
5. Потяните иглу так, чтобы она оставалась во флаконе, но не касалась суспензии.
6. Не переворачивая флакон, аккуратно взболтайте содержимое до получения однородной суспензии.
7. Проверьте отсутствие агломератов до того, как наберете суспензию в шприц (в случае отсутствия агломератов, взболтайте до полной однородности).
8. Не переворачивая флакон, наберите в шприц всю суспензию.
9. Снимите иглу, использованную для приготовления суспензии, и плотно прикрепите другую иглу на кончик шприца. Держитесь только за цветной наконечник.
10. Удалите воздух из шприца.
11. Незамедлительно сделайте инъекцию в ягодичную мышцу.
12. Утилизируйте иглы в контейнерах, предназначенных для острых предметов.

У мужчин
В начале лечения: дизурия (затруднение мочеиспускания, неполное опорожнение мочевого пузыря, болезненность), боли в костях, связанные с метастазами и компрессией метастазами спинного мозга, которые могут усугубляться из-за временного увеличения содержания тестостерона в плазме крови в начале лечения. Эти симптомы проходят через 1-2 недели.
Также в этот период может наблюдаться временное повышение активности печеночных ферментов в плазме крови.
Во время лечения: приливы, снижение либидо, гинекомастия, импотенция, что связано с уменьшением содержания тестостерона в плазме крови.
У женщин
В начале лечения: симптомы, связанные с эндометриозом (тазовые боли, дисменорея), которые могут усиливаться в связи с начальным преходящим увеличением концентрации эстрадиола в плазме крови и исчезают через 1-2 недели.
Через 1 месяц после первой инъекции могут возникнуть генитальные кровотечения, включающие в себя как меноррагию, так и метроррагию.
Во время лечения: сухость влагалища, приливы, снижение либидо, увеличение молочных желез, диспареуния, что связано с гипофизарно-овариальной блокадой; редко - головная боль, артралгия, миалгия.

У мужчин и у женщин
Аллергические реакции, такие как крапивница, сыпь, зуд и очень редко - отек Квинке; нарушение настроения, раздражительность, депрессия, чувство усталости, нарушения сна, тошнота, рвота, увеличение массы тела, профузный пот, артериальная гипертензия, парестезии, ухудшение зрения, боль в месте инъекции и лихорадочное состояние.
Длительное применение аналогов ГнРГ может привести к деминерализации костей и является возможным фактором риска возникновения остеопороза.
По данным, собранным в ходе применения аналогов ГнРГ, у пациентов могут возникать следующие побочные реакции: эректильная дисфункция, звон в ушах, головокружение, сахарный диабет (гипергликемия), боль в животе, запор, диарея, вздутие живота, сухость слизистой оболочки полости рта, дисгевзия, метеоризм, астения; сонливость, гриппоподобный синдром, анафилактические реакции; повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ; гиперкреатининемия, повышение мочевины в крови, анорексия, подагра, повышенный аппетит, костно-мышечные боли, боли в конечностях, мышечные судороги, мышечная слабость, головокружение, ухудшение памяти, бессонница, спутанность сознания, тревога, атрофия яичек, одышка, ортопноэ, носовое кровотечение, акне, алопеция, снижение АД; в месте инъекции - эритема, воспаление, боль.

Препарат Диферелин противопоказан при:
- гиперчувствительности к трипторелину, его аналогам;
- гиперчувствительности к маннитолу, другим ингредиентам препарата;
- остеопорозе (или применять с предельной осторожностью и контролем показателей);
- гормонорезистентном раке простаты;
- беременности, лактации;
- состоянии после хирургической кастрации.

При лечении эндометриоза
Перед началом лечения необходимо исключить беременность.
В течение первого месяца терапии следует использовать негормональные контрацептивные средства.
В/м инъекция препарата приводит к стойкой гипогонадотропной аменорее.
Лечение не следует рекомендовать на период более 6 мес.
Не рекомендуется проводить повторный курс терапии трипторелином или другим аналогом ГнРГ.
Возникновение метроррагии в ходе лечения, не считая первого месяца, не является нормой, в связи с чем необходимо определять концентрацию эстрадиола в плазме крови.
При снижении концентрации эстрадиола менее 50 пг/мл возможно наличие других органических поражений.
Функция яичников восстанавливается после завершения терапии. Первая менструация наступает в среднем через 134 дня после последней инъекции. Поэтому меры контрацепции следует начинать применять через 15 дней после прекращения лечения, то есть через 3.5 мес после последней инъекции.

При лечении рака предстательной железы
Наиболее выраженный благоприятный эффект отмечается у пациентов при отсутствии другой ранее проводимой гормональной терапии.
В начале лечения может наблюдаться появление и усиление клинических симптомов (в частности, болей в костях, дизурических явлений), носящих преходящий характер.
Это предполагает тщательное наблюдение данных пациентов в течение первых нескольких недель терапии (уровень тестостерона в плазме крови не должен превышать 1 нг/мл).
По той же причине тщательное наблюдение в начале лечения необходимо проводить за пациентами с диагностированной компрессией спинного мозга.
Кроме того, в начале лечения может наблюдаться временное повышение кислых фосфатаз.
У пациентов, получающих агонисты ГнРГ, зарегистрирован риск развития гипергликемии и сахарного диабета.
Кроме того, возможен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и, при длительном применении, остеопороза.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Сведения отсутствуют.

Существует фармакологическая несовместимость с препаратами, повышающими уровень пролактина.
Других клинически значимых взаимодействий Диферелина с препаратами не наблюдалось.

Диферелин противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Перед началом курса лечения Диферелином исключают беременность.
Поскольку отсутствуют данные о выведении трипторелина в с грудным молоком и его возможных эффектах на вскармливаемого грудью ребенка, не следует проводить лечение препаратом Диферелин в период грудного вскармливания.
Согласно имеющимся данным, не обнаружено каких-либо тератогенных эффектов при экспериментальных исследованиях на животных.
В единичных случаях применения аналогов ГнРГ (по неосторожности) каких-либо дефектов развития плода и фетотоксичности не обнаружено.

О случаях передозировки сообщений нет.
Симптомы: теоретически передозировка возможна с проявлениями усиленных побочных эффектов.
Лечение: симптоматическое. При серьезных состояниях необходима помощь специалиста.

Препарат пролонгированного действия Диферелин выпускается в форме лиофилизата во флаконах темного стекла. Существует в следующих дозировках:
- лиофилизат по 0,1 мг (по 7 флаконов с 7 ампулами растворителя в упаковке);
- лиофилизат по 3,75 мг (один комплект в упаковке);
- лиофилизат по 11,25 мг (один комплект в упаковке).
В комплекте идет растворитель для приготовления суспензии или раствора, 2 иглы.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°C.
Срок годности лиофилизата - 3 года, растворителя - 5 лет.

1 флакон лиофилизата Диферелина для приготовления суспензии для в/м введения пролонгированного действия содержит:
- действующее вещество: трипторелина памоат, в пересчете на трипторелин - 11.25 мг (с учетом особенностей лекарственной формы в препарате заложен избыток активного вещества для обеспечения введения эффективной дозы);
- вспомогательные вещества: сополимер D,L-молочной и гликолевой кислот - 250 мг, маннитол - 85 мг, кармеллоза натрия (натрий карбоксиметилцеллюлоза) - 30 мг, полисорбат 80 - 2 мг;
Растворитель: маннитол - 16 мг, вода д/и - до 2000 мг.